Suvi on varsti saabumas, kas olete oma kehaks valmis?
Rasvumisest on saanud globaalne epideemia ja rasvumise esinemissagedus tõuseb jätkuvalt kogu maailma riikides. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel kannatab rasvumise all 13% täiskasvanutest. II tüüpi diabeedi all kannatab üle 507 miljoni inimese ja rasvumise all 890 miljonit. Glükagoonisarnane peptiid -1 Recptor (GLP -1 r), glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiidi retseptor (GIPR) ja glükagooni retseptor (GCGR) on olulised "regulaatorid" inimkehas veresuhkru tasakaalu säilitamiseks. Veelgi olulisem on see, et rasvumine võib veelgi põhjustada metaboolset sündroomi ja mitmesuguseid komplikatsioone, näiteks II tüüpi diabeet, hüpertensioon, alkohoolne steatohepatiit (NASH), südame-veresoonkonna haigused ja vähk.
2021. aasta juunis kiitis FDA heaks Novo Nordiski välja töötatud kaalukaotuse ravimi Semaglutiidi noteerimise kaubanime Wegovy all. Tänu oma suurepärase kaalulanguse efekti, hea ohutuse ja kuulsuste, näiteks muskuse edendamise tõttu on semaglutiid muutunud populaarseks kogu maailmas ja isegi ravimit on muutunud raskeks. Novo Nordiski poolt avaldatud 2022. aasta aastaaruande kohaselt ulatub Semaglutide'i müük 2022. aastal 12 miljardi dollarini.
GLP -1 R soodustab insuliini vabanemist, pärsib glükagooni sekretsiooni, vähendab isu ning vähendab veresuhkru ja kehakaalu; GIPR suurendab veresuhkru tõusu korral insuliini sekretsiooni, stimuleerib glükagooni vabanemist, kui veresuhkur on madal, ja mängib rolli lipiidide metabolismis; GCGR reguleerib maksa suhkru, lipiidide ja valkude metabolismi. Kõige tõhusamad ravimeetodid hõlmavad praegu GLP -1 R agonistid nagu semaglutiid ja GLP -1 r/GIPR kahekordne agonistlik tirzepatiid. Need ravimid toimivad, aktiveerides võtmeretseptoreid, mis reguleerivad veresuhkru homöostaasi, kuid need ravimid ei suuna GCGR -i.
2. uurimistöö fookus
Hiljuti näitas ravim, mida nimetatakse retriidiks (tuntud ka kui LY3437943, remmatrutiid)) olulist mõju rasvumise ravis GLP {-1 R, GIPR ja GCGR kolmekordse aktiveerimise teel (joonis 1). Võrreldes vastava endogeense peptiidiga, on Retatrutiid GIPR -is 8,9 korda tugevam ja 0. 3 ja 0. Katatrutiid on näidanud suurt potentsiaali rasvumise ja metaboolsete haiguste ravis. Selle ainulaadne molekulaarstruktuur mitte ainult ei paranda ravimi stabiilsust ja biosaadavust, vaid pikendab ka selle poolestusaega, muutes selle kliinilistes rakendustes hästi. Edasiste uuringute ja edutamisega loodetakse RetAtrutiidist lähiaastatel muutuda raputusravimiks, tuues häid uudiseid miljonitele patsientidele kogu maailmas.
3. Uurimistulemused
3.1. Katatrutiid kutsus rasvunud hiirtel tugevama kaalukaotuse kui tirzepatiid, mis saavutati GCGR aktiveerimisega ja suurendades sellega energiakulu.
3.2. II faasi II tüüpi diabeedi kliinilises uuringus vähendas retrotiid 24 nädala jooksul keskmiselt 17,5% ja 48 nädala jooksul 12 mg annuse rühmas 24,2%. Katatrutiid näitas paranenud veresuhkru kontrolli ja märkimisväärset kaalukaotust ning selle ohutus oli võrreldav mõne kinnitatud GLP1RA -ga.
4. Struktuurianalüüs
GLP -1 R, GIPR ja GCGR struktuurid, mis olid seotud rettamiidiga, määrati krüoelektronmikroskoopia (krüo-EM) tehnoloogia abil (joonis 2). Need struktuurid näitavad, kuidas retrotrutiid saavutab kolmekordse agonistliku toime, säilitades ühised interaktsioonid konserveerunud jääkide ja erinevate interaktsioonidega erinevate retseptorispetsiifiliste jääkidega.
Järjestuse vaatenurgast on rettatrutiid (joonis 3) üks peptiid, mis koosneb 39 aminohappest, mis on loodud GIP -peptiidi selgroo põhjal, ja suudab saavutada kolmekordse agonistliku aktiivsuse GCGR -is, GIPR -is ja GLP -1 r. Selle peptiidi selgroojärjestus sisaldab kolme mittekodeeriva aminohappejääki positsioonides 2, 20 ja 13: AIB2 (-Aminoisobutüürhape) tagab stabiilsuse hüdrolüüsi vastu DPP4 (peptiidi hüdrolaasi), AIB20 optimeerib GIP aktiivsust ja farmakokineetilisi ja farmakokineetikat (PK) ja AMEL13 (-Metüül-l-L-L-L-L-L-L-lEuCine). Selgroog on ühendatud C20 rasvhappe dikarboksüülhappe fragmendiga linkeri kaudu 17. lüsiinijäägi juures, võimaldades sellel seonduda plasma albumiiniga (inimese seerumi albumiin), pikendades samas soovitud farmakoloogilisi omadusi.
5. Järeldus
Uuring annab väärtuslikku ülevaadet remmatrutiidist ühe molekuliga kolmekordne agonist, mis aktiveerib samaaegselt GLP -1 R, GIPR ja GCGR. Need struktuurid, võrreldes teiste kahe- ja kolmekordsete agonistide sidumisrežiimidega, rõhutavad peptiidi N-terminaalse ja C-terminaalse piirkonna poolt antud retseptorite selektiivsust, samas kui keskmine piirkond pakub võimalusi järjestuse optimeerimiseks, et parandada tasakaalu erinevate retseptori aktiveerimise vaheliste tasakaalude vahelise tasakaalu, pakkudes seega kasulikku templat parema ühe molekuliravimi kujundamiseks.
Katatrutiidipulber on eksperimentaalne ravim, mille on välja töötanud Eli Lilly rasvumise raviks. See on kolmekordne kelatori retseptori agonist GLP -1, GLP ja GCGR retseptorite jaoks. 1. faasi kliinilistes uuringutes on näidatud, et ravim vähendab keskmist kaalu enam kui 24% mittediabeetilistel, kuid rasvunud või rasvunud (ülekaalulistel) täiskasvanutel. Katatrutiid (Y'3437943) on glükoosist sõltuva insuliinist sekreteeriva polüpeptiidi, glükagoonitaolise peptiidi 1 ja glükagooni retseptorite agonist. Ameerika Ühendriigid kiitsid hiljuti heaks Eli Lilly Zepboundi täiskasvanute rasvumise raviks. Ravimit müüakse ka kaubanime Mounjaro all II tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutel. Uuringud on näidanud, et see võib parandada ka maksa tervist, vähendades maksarasva.
Seetõttu, kuigi kaalukaotuse maagia ravim võib kehakaalu märkimisväärselt vähendada, on vaja ka näidustusi kliiniliselt kasutamisel, eriti inimeste jaoks, kes pole rasvunud, ja seda tuleks kasutada ettevaatlikult!